Ciudad de Lumberton. Una mañana, Jeffrey Beaumont, visita en el hospital a su padre. De regreso a su casa, encuentra entre unos arbustos una oreja humana cercenada. La recoge en una bolsa de papel y la lleva a la comisaría de policía. El detective Williams, vecino de los Beaumont, le atiende. Comienza así una misteriosa intriga que desvelará extraños sucesos acontecidos en la pequeña localidad de Carolina del Norte.

Durante un permiso carcelario, Sailor va en busca de Lula, su novia, y juntos deciden escapar a California. La madre de la chica se opone a esta relación y contacta con un mafioso para que elimine a Sailor. En realidad, teme al joven, ya que presenció el asesinato de su esposo a manos de ella y su amante. Sailor y Lula huyen de la madre por extraños parajes de los Estados Unidos, y mientras viajan por un laberinto de acontecimientos retorcidos, su relación evoluciona, acompañada de sórdidos recuerdos.

Fred Madison, un músico de jazz que vive con su esposa Renee, recibe unas misteriosas cintas de vídeo en las que aparece una grabación de él con su mujer dentro de su propia casa. Poco después, durante una fiesta, un misterioso hombre le dice que está precisamente en su casa en ese instante. Las sospechas de que algo raro está pasando se tornan terroríficas cuando ve la siguiente cinta de video...

Betty, una joven aspirante a actriz que llega a Los Ángeles para convertirse en estrella de cine, se aloja en el apartamento de su tía. Dentro de la casa se encuentra con Rita, una mujer amnésica que ha sufrido un accidente en Mulholland Drive. Juntas deciden investigar quién es Rita y cómo llegó hasta allí.